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[항암제 특집] 글로벌 항암제시장, 10대 메이커 '장악'

매출·투자 1위 ‘로슈’ … 제품 1위 ‘레블리미드’
한미·유한 등 국내제약, 오리지널에 도전장

이헌구 (hglee@pharmnews.co.kr) 다른기사보기 

2018-07-24 오전 6:00 페이스북 트윗터 목록 보기 프린트

항암제 분야는 글로벌 제약 산업에서 최대 고성장이 예상되고 있는 만큼 제약사들의 개발 경쟁도 뜨겁다. 특히 최근 면역항암제가 전 세계 항암치료의 패러다임을 바꿔 놓으면서 시장이 재편될 조짐을 보이자 국내 제약기업들까지 항암제 개발에 적극 뛰어 들고 있다. 본지는 기존 항암제의 효과 차이를 극복하기 위해 후보물질 확보에 집중하고 있는 제약사를 집중 조명하고 글로벌 항암제시장을 주도하고 있는 대표기업들을 짚어봤다.

▶▷ 로슈
> MSD 등, 항암제 시장성장 ‘견인차’
로슈, 10년간 매출대비 연평균 22% R&D 투자


글로벌 항암제시장 매출은 지속적인 상승 추세를 보이고 있다. 실제로 지난 2015년 약 400억 달러에서 2016년 450억 달러, 작년엔 520억 달러까지 그 규모가 급속도로 팽창하고 있는 상황이다. 이 중 지난해 전 세계 항암제 매출 비중은 고형암이 48%, 혈액암이 39%를 차지했으며 앞으로도 고형암 분야는 주요 개발 타깃으로 글로벌 항암제시장을 주도할 전망이다.

기업별로는 로슈가 상위 10대 항암제 중 최다 품목을 보유한 기업으로 조사되면서 명실상부한 항암제 특화 제약사 타이틀을 유지하고 있다. 특히 이 회사 전체 매출의 약 45% 정도를 차지하고 있는 아바스틴, 허셉틴, 리툭산 등 3개 약물이 작년 상위 10위권 항암제 리스트에 포진해 있는 것으로 조사됐다.(표1) 



사실 로슈는 전 세계 제약기업 중 최근 10년간(2007~2016년) R&D에 가장 많은 돈을 쓴 곳이다. 지난 2007년 전체 매출의 약 38%에 해당하는 84억 달러의 연구개발비를 쏟아 부은 로슈는 이 기간 화이자를 제치고 R&D 투자 1위 기업으로 올라섰다. 이어 2008년에도 그 규모를 확대해 90억 달러에 가까운 돈을 항암제 연구에 투자했다. 이는 당시 이 회사 전체 매출의 41%를 넘는 수준으로 이 기간 빅파마 평균 투자율의 2배를 상회했던 규모다. 로슈는 최근 10년간 매출대비 연평균 R&D 투자율도 약 22%를 기록하고 있다.(표2) 



지난 2007년 총 매출 약 220억 달러에 불과했던 로슈는 항암신약 개발에 공격적인 R&D 투자를 강행한 결과 지난 2011년부터 눈에 띄는 성장세를 보여주며 매출 규모가 10년새 2배 이상 급증했다. 지난 2016년 500억 달러 고지를 넘어선 로슈는 2007년과 비교해 매출 증감률이 128%인 것으로 조사됐다.

항암제 명가 노바티스는 과거 보여주었던 공격적인 연구개발 투자가 다소 주춤한 듯 보였지만 최근 10년간 기준으로 보면 로슈에 이어 전체 제약기업 중 2위에 해당하는 규모의 R&D 비용을 투자하고 있다. 이 회사는 2007~2016년 기간 연평균 82억 달러(전체 매출의 약 17%)의 연구개발비를 사용했으며 10년간 R&D 투자비용은 약 70% 증가했다. 특히 노바티스는 작년 8월 FDA로부터 세계 최초 CAR-T 치료제 ‘킴리아’를 허가받으면서 새로운 R&D 선순환구조의 발판을 마련했다.

면역항암제로 전 세계 암치료의 패러다임을 바꿔놓은 MSD의 원동력 역시 항암분야에 대한 적극적인 R&D 투자가 기반이 됐다는 평가다. MSD는 지난 2010년 연구개발비에만 110억 달러를 쏟아 부으며 전체 매출의 28%에 달하는 R&D 비용을 투자하면서 당시 로슈를 제치고 1위에 올랐다. 회사는 지난 10년간 매출대비 연평균 20%에 해당하는 연구개발비를 사용했으며 이 기간 투자한 총 R&D 비용은 747억 달러에 달했다. 또 MSD의 2016년 R&D 지출은 72억 달러로 10년새 47% 증가했는데 이는 같은 기간 매출 증감률에서도 로슈에 이어 2위에 기록되는 등 연구개발비의 매출 연계 과정을 여실히 보여준 사례로 기록됐다.

>글로벌 항암제시장, 상위 10대 기업 ‘석권’
품목별 1위 세엘진 ‘레블리미드‘ 82억$ 매출


품목별로 보면 세엘진의 레블리미드는 지난 2015년부터 20%의 성장률을 꾸준히 유지하고 있는 가운데 이번 조사에서는 전체 1위에 랭크됐다. 레블리미드는 다발성골수종, 골수이형성증후군 및 외투세포림프종에서 적응증을 보유하고 있으며 비호지킨림프종과 같은 새로운 적응증이 높은 성장률에 기인한 것으로 분석됐다. 2017년 매출은 81억 9,000만 달러로 전년(69억7400만달러) 대비 17.5% 성장률을 기록했다. 레블리미드에 대한 유럽과 미국 내 특허보호는 각각 2022년과 2027년까지로 예정돼 있으며 이 기간 매출 성장은 유지될 것으로 점쳐졌다.(표3) 



로슈의 ‘리툭산’은 혈액암을 비롯해 다양한 적응증을 확보하고 있는 가운데 중국, 미국 및 유럽 지역에서 수요 증가가 관찰됐다. 특히 중국에서의 성장은 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)에 대한 지역 접근성 확대에 기인한 것으로 분석됐다. 2017년 매출은 81억 1,000만 달러로 전년(85억8000만달러) 대비 -5.5% 성장률을 기록했다. 리툭산은 유럽과 미국에서의 특허 만료로 인해 로슈의 가장 취약한 약물로 평가되고 있다.

로슈의 또 다른 블록버스터인 허셉틴은 조기 및 진행성 유방암과 위암을 치료하는 데 사용되고 있다. 특히 퍼제타와의 병행으로 치료 기간이 길어지면서 중국에서의 추가 환급 승인 및 미국에서의 지속적인 성장에 기인한 것으로 분석됐다. 2017년 매출은 75억 5,000만 달러로 전년(65억1000만달러) 대비 16% 성장했다.

이 회사 아바스틴은 대장암, 비소세포폐암, 난소암, 자궁경부암, 신세포암 및 교모세포종 등 다양한 적응증에 걸쳐 광범위하게 사용되면서 4위에 올랐다. 이 같은 글로벌 시장에서의 지속적인 성장세는 중국에서의 폐암 적응증 승인에 기인한 것으로 분석되고 있다. 다만 아바스틴이 이미 광범위하게 사용되고 있는 미국 내 매출은 기대에 부응하지 못한 것으로 나타났다. 2017년 매출은 67억 1,500만 달러로 전년 대비 1% 성장률을 기록했다.

BMS·오노약품공업 ‘옵디보’의 괄목할 만한 성장은 모든 종양 유형에 대한 강한 흡수력이 원동력으로 지목됐다. 현재 비소세포폐암, 전이성 흑색종, 신세포암 및 전형적 호지킨 림프종 등 다양한 적응증을 보유하고 있다. 미국 및 글로벌 매출은 흑색종, 두경부, 폐, 신장 및 혈액암 등 다양한 적응증에 대한 높은 수요로 인해 신속한 상업적 연결이 가능해지면서 기하급수적으로 증가했다. 2017년 매출은 49억 5,000만 달러로 1년만(37억7000만달러)에 31.3%의 성장률을 기록했다.

노바티스의 글리벡은 급격한 판매량 감소를 보였는데 이는 미국, 일본 및 일부 유럽에서 벌어진 치열한 제네릭 경쟁에 따른 것으로 분석됐다. 또한 유럽 국가에서도 지난해 특정 지적 재산권이 만료되면서 본격적인 제네릭 경쟁에 돌입했다. 이에 따라 2016년 매출도 전년대비 29% 급감한 33억 2,300만 달러에 그쳤으며 지난해에는 10위권 밖으로 밀려났다.

얀센·애브비의 ‘임브루비카’는 만성림프구성백혈병, 외투세포림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia)을 치료하는데 사용되고 있다. 임브루비카의 전 세계 매출은 미국 FDA와 유럽 EMA의 CLL 환자에 대한 1차 치료제 승인 이후 시장 점유율이 상승하면서 지난해 두 배에 가까운 매출 증가세를 보였다. 2017년 매출은 44억 6,000만 달러로 전년(24억달러) 대비 85.9% 성장했다.

한편 얀센은 거세 저항성 전립선암 치료제 ‘자이티가’를 통해 지난해 25억 1,000만 달러의 판매고를 올렸다. 이는 전년(22억6000만달러) 대비 11% 성장한 것으로 아시아태평양 지역 판매 증가에 기인한 것으로 분석됐다. 특히 자이티가의 중국 출시는 유럽 지역 판매 감소를 부분적으로 상쇄한 것으로 파악되면서 이 회사 매출에 상당부분 기여한 것으로 나타났다.

▶▷ 한미약품
> 신약개발 ‘현재 진행형’
표적항암제 ‘포지오티닙’ 글로벌 혁신신약 기대


글로벌제약사들이 주로 점유해왔던 항암제 시장에 국산 항암제 신약들이 진출을 준비 중이다. 그 동안 항암제는 개발이 쉽지 않은 이유로 국내사들의 접근이 쉽지 않은 영역이었다. 하지만 적극적인 R&D 투자로 연구개발이 활발해지면서 국내사의 항암제 시장 진출도 점차 가시화되고 있다. 

한미약품은 지난 2015년부터 글로벌 제약사와 신약 라이선스 계약을 잇따라 체결하며 국내 제약사의 신약개발 가능성을 전세계에서 인정받았다. 사노피, 얀센, 제넨텍, 스펙트럼 등에 라이선싱된 신약 후보물질들은 현재 글로벌 임상에서 좋은 성과를 내며 상용화 가능성을 높이고 있다.

우선 차세대 급성 골수성 백혈병(AML) 치료제로 개발 중인 ‘HM43239’는 AML을 유발하는 FLT3 돌연변이를 억제하면서도 기존 FLT3 저해제의 약물 내성을 극복한 후보물질이다.

한미약품은 최근 열린 미국암학회(AACR)에서 FLT3 돌연변이 메커니즘 및 AML 재발의 가장 큰 원인 중 하나로 알려진 백혈병 줄기세포(LSC)에 대한 억제효과를 규명한 연구 결과를 공개하며 항암제 임상 파이프라인 확대를 알렸다. 회사는 올 해 임상 1상에 진입한다는 계획이다.

회사는 차세대 간암 치료제 ‘HM81422’의 간세포암 세포주에 대한 세포 안팎의 작용기전 및 항암 효과를 확인한 비임상 결과도 발표했다. HM81422는 FGFR4를 선택적으로 억제하는 차세대 간세포암 치료제로 개발되고 있다. 간세포암은 가장 흔한 원발성 간암으로 전체 간암의 75~90%를 차지하는 것으로 알려져 있다.

또 다른 후보물질 ‘HM97211’은 현재 표적 치료제가 없는 소세포폐암(SCLC)을 치료할 수 있는 항암신약이다. 한미는 비임상 연구에서 소세포폐암 항암효과 및 이에 대한 약력학 반응과 연관성을 보이는 바이오마커를 규명했다. HM97211은 암 억제 유전인자들을 방해해 암을 유발하고 기존 항암제에 저항성을 갖는 히스톤 탈메틸화 효소(LSD1)를 선택적으로 억제해 암세포 증식과 세포 사멸을 조절하는 기전을 갖고 있다.

특히 ‘포지오티닙(Poziotinib)'은 2015년 2월 미국 제약회사 스펙트럼에 라이선스 아웃된 내성표적 항암신약 후보물질이다. 계약 조건에 따르면, 스펙트럼은 한국과 중국을 제외한 전세계에서 포지오티닙의 임상개발, 생산, 시판허가 및 상업화에 대한 독점적 권한을 확보했다.

포지오티닙은 EGFR과 더불어 HER-2 엑손20 변이 비소세포폐암 치료제로 개발 중이다. 비소세포폐암 환자 중 10% 가량은 엑손20 유전자 변이가 나타나는 것으로 알려져 있는데, 이를 표적해 치료할 수 있는 신약은 아직 개발되지 않은 상태다. 업계 관계자에 따르면, 포지오티닙은 경쟁약이 없어 3조원대 규모의 새로운 시장을 창출할 것으로 예상하고 있다.

포지오티닙은 현재 글로벌 2상이 순조롭게 진행되고 있다. 비임상 및 임상 결과가 WCLC(세계폐암학회), AACR(미국암학회), ASCO(미국임상종양학회) 등 세계학회에서 지속적으로 발표되고 있으며, 지난 4월에는 연구결과가 SCI 국제학술지 ‘네이처 메디신(Nature Medicine)'에 게재되며 전세계 제약업계 관계자들의 주목을 받았다.

임상을 주도하고 있는 MD 앤더슨 암센터의 발표에 따르면, 포지오티닙은 3D 모델링 연구를 통해 우수한 약효 발현 원리를 입증했다. 엑손20 돌연변이는 약물결합 부위에 대한 사이즈 제한으로, 결합 부위가 크거나 유연하지 못한 기존 약물의 경우 효과가 나타나기 어려우나, 포지오티닙은 사이즈가 작고 유연성이 뛰어나 우수한 효력이 발생한다.

또 포지오티닙은 환자 유래 이종이식 모델 및 GEM모델(유전공학적 쥐)에서 기존 EGFR TKI치료제 대비 우수한 약효 활성화를 나타냈다. 또한 첫 환자 11명에서 64%(11명 중 7명)의 객관적 반응률(ORR)을 확인했으며 6.6개월이 지났지만 여전히 PFS(무진행생존기간) 중간값이 도출되지 않았다. 특히 작년 10월에 열린 세계폐암학회(WCLC)에서, 포지오티닙은 중추신경계 전이 및 연수막(뇌척수액) 질병 환자에서도 약효의 활발한 활성 가능성을 확인하는 등 치료제 없는 분야에서 그 혁신성을 입증했다.

현재 MD 앤더슨 암센터에서 진행 중인 포지오티닙 임상 2상은 EGFR 코호트(전향성 추적조사) 연구 환자 등록이 거의 완료된 상태다. 스펙트럼에서 진행 중인 임상 2상의 경우 미국 20여개 기관에서 환자 등록을 진행 중이며, 향후 미국을 포함한 기타 국가로 연구를 확장할 예정이다. 국내에서는 한미약품이 항암신약개발사업단과 함께 임상 2상을 공동 진행한 바 있다.

한미약품 권세창 대표이사는 “포지오티닙은 치료제가 없는 말기 폐암 환자에서 획기적 약효를 입증하며 폐암치료 분야의 새로운 지평을 열 수 있는 전기를 마련했다"며 “스펙트럼과의 긴밀한 협력을 통해 빠른 상용화를 위해 최선을 다하겠다"고 말했다.

▶▷ 유한양행
> 국내 항암신약 주도권 경쟁 ‘본격화’
오픈이노베이션 첫 성과물 ‘레이저티닙’ 주목 

유한양행도 글로벌 항암신약 개발의 주도권 경쟁에 본격적으로 뛰어 들었다. 그 중심에는 이 회사의 오픈이노베이션 첫 성과물로 평가되고 있는 ‘레이저티닙’이 자리하고 있다.

해당 후보물질은 국내에서 3세대 표적항암제로 주목 받다 지난 4월 개발 포기를 선언한 ‘올리타’와 동일계열 약물이라는 점에서 국내 항암신약 개발의 주도권 싸움 측면에서도 큰 의미를 갖고 있다.

일단 지금까지 회사 측이 공개한 레이저티닙의 임상적 효능 및 안전성을 볼 때 글로벌 항암제 시장에서도 충분히 경쟁력을 갖췄다는 평가다.

실제로 미국임상종양학회(ASCO)에서 공개된 발표에 따르면 임상에 참여한 전체 110명의 환자에서 나타난 객관적반응률(ORR)은 61%로 확인됐다. 특히 T790M 변이 환자(92명)에 대한 레이저티닙의 객관적반응률은 66%로 이는 현존하는 치료제 중 최적의 효능을 보이고 있는 아스트라제네카의 ‘타그리소’가 임상 2상에서 기록한 62% 보다 높은 수준이다.

또 전체 환자에서의 질병통제율(DCR)은 89%에 달했으며 이는 T790M 변이 환자에서 93%에 육박했다. 최장 반응기간은 9.7개월이었다.

특히 임상 전문가들은 레이저티닙이 보여준 뇌전이 환자에 대한 효능에 주목할 필요가 있다는 분석이다. 이는 앞서 올리타가 개발 중단을 선언할 당시, 타그리소와의 경쟁에서 뇌전이 환자에 대한 치료 효과가 역부족이었던 게 드러나면서 실질적인 개발 포기 이유라는 의견도 존재했기 때문이다. 이번 공개된 임상 연구에서 참여 환자 11명이 뇌전이를 보였으며 이들에 대한 레이저티닙의 객관적반응률은 55%로 확인돼 기존 올리타의 한계점을 넘어섰다는 평가다.

아울러 이상반응에서도 레이저티닙이 타그리소 대비 근소한 차로 앞서고 있다. 레이저티닙의 전체 이상반응은 91%, 약물과 관련된 이상반응이 66%였으며 이 중 3등급 이상은 11%로 나타났다. 타그리소의 전체 이상반응은 99%, 약물과 관련된 이상반응이 92%로 이 중 3등급 이상은 38%로 확인되고 있다.

약업계 한 관계자는 “국내 제약사들이 대대적인 R&D 투자를 강행하면서 그간 빅파마들이 지배해 왔던 글로벌 항암제 시장에 국산 신약 진출이 점차 가시화되고 있다”며 “우리나라의 항암제 개발 역량이 최근 집중 조명을 받고 있는 만큼 향후 국내 상위권 제약사들도 본격적인 항암신약 경쟁에 뛰어들 것으로 보인다”고 말했다.

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