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[항암제 특집] 글로벌 항암제 시장, 면역치료제 중심 ‘재편’

표적항암제 ‘현재형’ㆍ항암백신 등 차세대약 주목
1~3세대 세대교체…빅파마, ‘공존전략’ 선택

이헌구 (hglee@pharmnews.co.kr) 다른기사보기 

2018-07-24 오전 6:00 페이스북 트윗터 목록 보기 프린트

전 세계 항암제시장은 1세대 화학요법을 시작으로 2세대 표적항암제와 3세대 면역항암제까지 패러다임 전환이 이뤄지면서 진화를 거듭하고 있다. 그동안 단순한 암의 축소·억제에서부터 표적이 있는 특정 세포만 공격하는 치료제를 거쳐 최근에는 면역억제물질을 차단함으로써 암을 치료하는 면역항암제까지 비약적으로 발전했다. 본지는 세대별 ‘게임체인저’를 집중 분석해 치료제별로 지닌 항암제의 의미와 이에 따른 시장변화를 집중 조명했다.

▶▷ 1세대 화학항암제, 국내 제네릭 ‘강세’

1세대 화학항암제는 세포독성항암제를 사용해 암세포를 축소·억제·제거하는 요법으로, 빠르게 분화하는 세포를 직접 공격하는 방식의 가장 기본적인 항암 치료법이다.

파클리탁셀과 도세탁셀이 대표적 약물로, 파클리탁셀의 경우 지난 1992년 난소암 치료제로 FDA 승인을 받은 이후 현재까지도 난소암, 유방암, 폐암, 위암 등 암 치료 초기에 주로 쓰이고 있다.

국내 파클리탁셀 시장의 경우 그동안 오리지널 약물인 BMS ‘탁솔’이 시장을 지배해 왔다. 이 약은 보령제약이 2008년부터 2015년까지 7년간 판매를 담당하며 시장점유율 1위로 성장시켰다.

하지만 보령제약이 계약종료 이후 지난 2016년 삼양바이오팜과 손잡으면서 이 회사 ‘제넥솔’을 국내 파클리탁셀 시장 1위에 올려놓았다. 실제 제넥솔은 전년 대비 52% 증가한 175억 원을 기록하며 국내 제약사 품목 중 유일하게 항암제 분야에서 강세를 보이고 있다. 2위로 밀려난 탁솔 매출은 지난해 100억 원대(98억원) 진입에는 실패했다.

이 밖에도 약 400억 원대 규모를 형성하고 있는 국내 파클리탁셀 시장은 지난해 세엘진 ‘아브락산(82억원)’, JW중외제약 ‘네오탁스(31억원)’, 신풍제약 ‘파덱솔(26억원)’, 화이자 ‘안자탁스(10억원)’, 한미약품 ‘팍셀(10억원)’, 산도스 ‘산도스파클리탁셀(3억원)’ 등 9개 품목이 주도했다.(표1) 



도세탁셀은 파클리탁셀과 더불어 탁센계 항암제로 분류되고 있다. 사노피-아벤티스의 ‘탁소텔’이 시장을 거의 독점하고 있는 가운데 적응증이 파클리탁셀보다 더 다양하고 다른 항암제와의 병용요법까지 확대되고 있다. 현재 글로벌 약 2조 5,000억 원 규모의 시장을 형성하고 있다.

탁소텔은 2010년에 물질특허, 2012년에 완제특허가 만료되면서 제네릭 출시가 본격화 되고 있다. 실제로 도세탁셀 물질특허 직전인 2009년에 매출 고점을 달성하고 2010년부터 서서히 감소하다 2012년부터 실적이 급격히 줄어들고 있다.

▶▷ 2세대 표적항암제, 영역 ‘확장 중’

1세대 화학항암제의 경우 주변 조직까지 손상시키는 부작용이 지적돼 왔다.(그림1)
 


여기서 암세포에만 나타나는 특정 단백질이나 유전자 변화를 표적하는 방식의 2세대 표적항암제가 주목받기 시작했다.(그림2) 



표적치료를 하려면 우선 해당 종양만이 가진 유전자의 돌연변이를 찾아내 이를 표적으로 작용하는 약물을 투여해야 한다. 이는 같은 암이라도 유전자 검사 결과에 따라 다른 치료제가 쓰이는 이유다. 성분에 따라 단클론항체, 신호전달억제제(티로신키나제 억제제, 혈관신생억제제), 면역억제제 등으로 구분한다. 

이 중 주요 표적항암제로 꼽히고 있는 신호전달억제제는 성장인자가 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 수용체의 활성화를 차단함으로써 암세포의 성장을 억제하는 것으로 대부분 티로신키나제(TKI)의 합성을 억제하는 의약품들이다. 노바티스 ‘글리벡’, 로슈 ‘허셉틴’ 및 ‘타쎄바’, 머크 ‘얼비툭스’, 아스트라제네카 ‘이레사’ 등이 대표 품목이다.(사진2)

종양의 성장과 전이를 촉진하는 신생혈관의 생성 자체를 VEGF(혈관내피세포성장인자) 차단을 통해서도 억제할 수 있다. 로슈 ‘아바스틴’이 대표 치료제로 전이성 대장암 및 유방암, 비소세포폐암, 진행성·전이성 신세포암, 난소암, 자궁경부암 등 광범위한 적응증을 갖고 있으며 1세대 항암화학요법과의 병용 투여를 통해 효과를 극대화한다. 이 약은 작년에만 67억 500만 달러의 매출을 기록했다.

2세대 표적항암제는 그 안에서도 1~3세대로 치료제를 구분하고 있다. 대표적으로 베링거인겔하임의 EGFR TKI ‘지오트립’이 2세대에 해당하는데 현재 TKI 처방옵션으로 완전히 자리 잡았다. 실제 작년 처방액은 전년 대비 50% 가까이 성장한 73억여 원을 기록했다.

다만 지오트립으로 치료를 받다 EGFR T790M 변이 내성이 확인된 비소세포폐암 환자들은 아스트라제네카의 ‘타그리소’로 치료를 시작하고 있다. 이는 ‘타그리소’가 3세대로 분류된 결정적 이유다. 최근 미국과 유럽에서 1차 치료제로 승격된 만큼 국내에서의 급여 확대에도 기대를 모으고 있다. 이에 따라 타그리소의 5년 후 글로벌 매출도 50억 달러를 넘어설 것으로 예측되고 있으며 1차 치료제 시장에서 70%에 육박하는 점유율을 보일 것으로 기대되고 있다.

다만 표적항암제는 시장 전체로 놓고 보면 내성 문제를 개선한 일부 신약을 제외하곤 전반적으로 처방액이 줄고 있다(유비스트 3Q16~2Q17). 여기에는 면역항암제의 처방권 진입도 일부 원인으로 분석되고 있다.(표2) 



총 11개 표적항암제에 대한 치료영역별 비중을 보면 비소세포폐암 4개, 만성골수성백혈병 3개, 유방암 2개, 간세포와 신세포가 각각 1개 제품을 차지했으며 기업별로는 노바티스(4개), 화이자(2개), 로슈, BMS, 베링거인겔하임, 아스트라제네카, 바이엘 등이 각각 1개 제품씩 보유하고 있다.

▶▷ 5대 면역항암제, 12조원 시장 형성

기존 항암제의 내성을 극복해야 하는 타이밍과 맞아 떨어지면서 면역항암제가 본격적으로 주목받기 시작했다. BRIC 보고서에 따르면 현재까지 20건이 넘는 면역항암제가 FDA 승인을 받았고 1,100여 건이 넘는 임상 시험이 진행 중이다.

면역항암제는 치료 기전에 따라 면역체크포인트 조절자, 면역세포치료제, 치료용항체, 백신, 면역계조절자로 나뉜다.

최초의 체크포인트 저해제는 흑색종의 CD80/CD86과 인체 내 T세포의 CTLA-4 간 상호작용을 억제해 암세포를 사멸하는 BMS의 ‘여보이(이필리무맙)’다. 이 약은 지난 2011년 FDA에 최초 승인된 후 국내에서는 2014년에 허가됐으며 현재 병용요법을 통해 초기 암 치료에 사용되고 있다.

이와 함께 기존 CTLA-4 억제제에서 나타났던 부작용과 효과를 개선한 PD-1/PD-L1 면역체크포인트 저해제는 현재 가장 활발하게 연구되고 있는 분야다. 

대표적인 PD-1 억제제인 MSD ‘키트루다(펨브롤리주맙)’는 국내에서 흑색종, 비소세포폐암에 이어 최근 두경부암, 호지킨림프종, 일부 방광암 치료로 적응증을 획득했고 올 2월엔 흑색종 1차 이상 치료제로 보험급여가 확대되면서 입지를 강화하고 있다.(사진3)

최근 영국에선 PD-L1 발현종양비율점수(TPS) 50% 이상인 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 권고되며 시장 독주를 예고하고 있다. 이와 함께 미국에선 릴리 ‘알림타’(페메트렉시드)와 ‘카보플라틴’을 사용하는 콤보요법이 1차 약제로 승인되면서 옵디보의 환자 접근성 제고에 압밥 수위를 높일 수 있는 치료 옵션도 장착했다.

BMS ‘옵디보(니볼루맙)’는 현재 국내에서 7개 암종(비소세포폐암·흑색종·신세포·방광암·두경부암·전형적 호지킨 림프종·위암)에 대해 8개의 최다 적응증을 갖고 있다. 특히 최근 미국에서는 여보이와의 병용요법이 신세포암 1차 치료제로 승인됐으며 옵디보 단독 요법은 소세포폐암 치료제로 FDA 우선심사대상에 지정되면서 국내에서도 적응증 추가 확대에 대한 기대감이 높아지고 있다. 

첫 PD-L1 억제제인 로슈 ‘티쎈트릭(아테졸리주맙)’은 국내에서 지난해 방광암 치료제로 허가받은 뒤 하반기에 비소세포폐암으로 적응증을 확대하면서 치료 영역을 넓히고 있다. 이 약은 최근 미국에선 아바스틴과의 병용요법에 대해 폐암 1차 치료사용을 위한 신속심사 대상으로 지정되면서 현재 면역항암제 중 유일하게 1차 약제로 처방되는 키트루다와 동등한 지위를 노리고 있다.(사진4)

아스트라제네카 ‘임핀지(더발루맙)’는 PD-L1 발현 정도를 측정하는 ‘벤타나(ventana) PD-L1 Assay’ 검사법과 함께 작년 5월 방광암 치료제로 FDA에 승인됐다. 특히 올 2월 비소세포폐암으로 적응증이 확대되면서 항암화학방사선요법 이후 적절한 치료 옵션으로 주목받고 있다.

지난해 이들 5대 면역항암제 글로벌 시장 규모는 총 105억 달러(약12조원) 가량으로 전년 약 60억 달러(약7조원) 규모에서 2배 가까이 증가하며 전세계 항암제 시장을 주도하고 있다.(표3) 



이 가운데 항 PD-1 기전의 키트루다와 옵디보가 양강구도를 형성하며 사실상 시장 전체를 주도하고 있다. 특히 폐암 1차 치료제 시장에 먼저 진입한 키트루다는 외형 성장을 이루며 옵디보의 독주를 막고 있다.

실제 글로벌 사업보고서 기준, 지난해 키트루다의 연매출은 38억 900만 달러(약4조1800억원) 규모로 2016년 14억 200만 달러(약1조 5400억원) 대비 170% 이상 성장했다. 이 기간 미국에서의 판매고도 7억 9200만 달러(약8800억원)에서 23억 900만 달러(약2조6000억원)로 190% 넘게 증가했다.

옵디보 역시 성장세를 유지했으나 글로벌 매출 49억 4900만 달러(5조5000억원)로 전년 대비 30% 성장하는 수준에 그쳤다. 옵디보는 지난해 미국 매출에서도 31억 200만 달러(약 3조5000억원)를 기록해 전년(약2조9000억원) 대비 15% 수준 증가하는데 머물렀다.

이로써 옵디보와 키트루다 간의 글로벌 매출 격차는 지난 2016년 약 24억 달러 가량에서 작년 10억 달러 수준으로 2배 이상 줄었다. 특히 전 세계 최대 시장인 미국에서도 키트루다의 성장이 옵디보를 앞서고 있다는 데 주목할 만하다.

항 PD-L1 제제 ‘티센트릭’은 지난해 4억 9000만 달러(약6000억원)의 매출로 전년 대비 200% 성장세를 보였으며 작년 하반기에 시장에 진입한 임핀지는 2000만 달러(240억원)의 판매고를 올렸다.

아울러 전 세계 항암제 시장을 휩쓸고 있는 PD-1 억제제의 돌풍으로 성장이 주춤하던 CTLA-4 억제제 여보이는 최근 병용 요법의 확대로 성장세를 회복하는 분위기다. 실제 지난해 여보이의 연매출은 12억 4400만 달러(약1조4000억원)로 전년 대비 18% 이상 성장했다. 미국 매출액도 9억 800만 달러(약1조원)로 13% 넘게 증가했다.

국내 면역항암제 시장은 지난 1분기 전년 동기 대비 514% 성장하며 269억 원의 처방액을 기록했다(아이큐비아). 이 중 키트루다가 전년 대비 555% 성장한 136억 원의 처방액을 기록하며 시장점유율에서 절반 이상(50.6%)을 차지했으며 옵디보도 460% 성장으로 123억 원의 처방액을 올리며 45.9%의 시장점유율을 보였다. 여보이는 60억 원 처방에 그쳤지만 전년 동기 대비 526.3% 성장했다. 이와 함께 작년 4월 출시한 티쎈트릭은 36억 원의 처방액을 기록하며 1.4% 시장점유율을 보였다. 특히 티쎈트릭의 경우 올 초 비소세포폐암과 요로상피암에 급여를 획득한 만큼 키트루다, 옵디보와 함께 본격적인 3강 구도 형성에 나설 것으로 기대되고 있다.

▶▷ 혈액암 중심 CAR-T 요법, 고형암 확대 기대

지금까지 면역 요법이 종양학 시장에서 주요 성장 동력임은 다수의 증거를 통해 입증됐다. 실제 여러 제약사들이 이 영역에서의 입지를 굳히고 있지만 새로운 치료법 및 병용요법과의 결합이 여전히 남아 있는 만큼 아직 신약 개발에 대한 기회는 남아 있다.

주목할 점은 앞으로 이 영역에서 모습을 드러낼 가장 진보된 치료법으로 CAR-T(Chimeric antigen receptor T cell)가 꼽히고 있다. 이는 환자의 면역세포를 활성화해 암세포를 공격하고 사멸시키는 방법으로 이른바 ‘살아있는 약'으로 불린다. 

현재 CAR-T 치료제 시장은 노바티스의 ‘킴리아(티사젠렉류셀)’, 길리어드사이언스 ‘예스카타(악시캅타젠 실로류셀)’, 세엘진 ‘JCAR017(임상시험 중)’ 등이 전 세계 시장 점유율의 절반을 차지하고 있다. 이들 대부분은 미충족된 수요가 높은 백혈병, 림프종 등의 틈새시장 환자군을 타깃으로 하고 있다.(사진5)

백혈병 치료제를 시작으로 올해 본격적인 개화기를 맞은 CAR-T 치료제 시장은 향후 아시아와 미국 시장을 중심으로 급팽창이 예상되고 있다. 실제 작년 7,200만 달러 규모를 형성했던 글로벌 CAR-T 세포치료제 시장은 향후 11년간(2017~2028년) 연평균 53.9%의 성장률로 오는 2028년 83억 달러 규모로 확대될 전망이다.

이 중 현재 개발 예정 중인 49개의 새로운 제품을 포함해 해당 시장의 상위 10대 제품의 가치는 총 45억 달러에 이를 것으로 예측되고 있다.

다만 아직까지 CAR-T 시장을 형성한 곳은 북아메리카 지역이 유일한 상황이다. 이곳에서는 작년 7,200만 달러, 우리 돈 약 768억여 원의 매출이 발생했으며 이 규모는 오는 2028년까지 연평균 41.6%(2017-2028년) 성장률로 22억 달러에 달할 것으로 예상된다. 이와 함께 올해 CAR-T 시장이 처음 형성된 유럽의 경우 일단 2018년에만 4,600만 달러 규모로 시장이 개화한 뒤 연평균 41.3%(2018-2028년)의 성장률로 2028년엔 14억 달러에 이를 것으로 전망되고 있다.

주목할 점은 우리나라가 포함된 아시아 시장의 선전이다. 현재 아시아·태평양 CAR-T 시장은 전 세계에서 가장 빠른 성장률이 예상되고 있다. 실제 올해 1,600만 달러 규모를 형성할 것으로 점쳐지는 아·태 시장은 연평균 63.2%(2018~2028년)의 성장률을 기록하면서 2028년 21억 달러로 시장이 확대될 것이라는 분석이다. 이는 10년 뒤 북아메리카에 이어 두번째로 큰 시장 규모다.

이에 CAR-T 리딩 기업인 길리어드사이언스도 미래 전략적 성장 로드맵에 아시아 지역을 지목한 바 있다. 빠른 시장 진입으로 브랜드 입지를 강화함으로써 이를 매출로 연결시키자는 의도인 것이다.

우리나라도 CAR-T 치료제의 가능성을 본 제약사들을 중심으로 ‘개발붐’이 일고 있다. 대표적으로 녹십자셀과 바이로메드는 현재까지 미지의 영역으로 평가되고 있는 폐암 등과 같은 고형암에서 CAR-T 개발을 추진하며 차별화를 꾀하고 있다. 후발주자로 시장에 진입하는 만큼 미충족 요구가 높은 치료제 개발을 통해 경쟁력을 확보하겠다는 의지다.

이와 관련 국내 임상 기관 한 관계자는 “다국적 제약사들이 CAR-T 시장에서 혈액암을 타깃으로 경쟁력을 확보하고 있는 만큼 국내 제약기업은 고형암을 중심으로 후발주자 리스크를 줄이는 방안을 모색해야 한다”며 “기술적으로 완벽히 준비하는 것도 중요하지만 경쟁력을 확보하기 위해선 개발 초기단계부터 전략적으로 시장에 접근해야 한다”고 제언했다.

▶▷ 신·구 항암제 콜라보레이션, 100조 시장 형성

이벨류에이트 보고서에 따르면 오는 2022년 상위 15개에 랭크된 항암제들은 총 900억 달러(약101조 8천억원)의 매출을 달성할 것으로 조사됐다. 이는 2014년 미국 전체 제약시장의 4분의 1에 해당하는 수준으로, 같은 기간 일본, 중국에서 제약회사들의 전체 거래량보다 더 큰 규모다. 기업 입장에서 항암제가 ‘미래성장동력’일 수밖에 없는 이유다.[표4] 



최대 매출을 기록할 것으로 예상되는 약물은 세엘진의 혈액암 치료제 ‘레블리미드’다. 지난 2015년 58억 달러(약6조6천억원)의 매출을 기록했던 레블리미드는 오는 2022년 134억 4천만 달러(약15조2천여억원)로 두 배 이상 성장할 것으로 분석되고 있다.

옵디보, 키트루다, 티쎈트릭 등 PD-1/PD-L1 체크포인트 억제 기반의 면역항암제들은 6대 매출에서 절반 이상을 차지할 것으로 전망되고 있다. 이들의 성공 가능성을 높게 점치는 이유는 바로 신·구약의 조합 이른바, ‘칵테일 요법’ 때문이다.

그동안 화학요법이나 표적치료제들이 효능적인 측면에서 부족한 결과를 보여준 가운데 면역항암제가 전례 없는 효과로 지원군 역할을 톡톡히 해낼 것이라는 기대감이 상당 부분 작용한 것으로 풀이된다.

물론 약물 간 조합이 새로운 것은 아니다. 다만 이처럼 ‘체크포인트 억제제’가 주목 받고 있는 이유는 신·구 항암제를 조합하기에 지금이 가장 적절한 시기라는 이유에서다. 하지만 이를 다른 시각에서 보면 새로운 임상 데이터가 나올 때마다 개별 약물에 대한 상대적 중요성이 근본적으로 변할 수 있으며 이는 결국 가격 변화에 영향을 끼칠 수도 있다는 분석이다. 때문에 제약사들은 시장에 신약을 처음 내놓을 때 초기 가격 책정이 갈수록 중요해질 것으로 보인다.

아울러 면역종양학에 대한 기대에도 불구하고 2022년 매출 상위 15대 약물 중 9개는 여전히 ‘단클론항체’가 순위권을 지배할 것으로 전망되고 있다. 다만 1세대 항체 항암제로 통하는 로슈 아바스틴(69.5억달러→46.9억달러), 허셉틴(67.9억달러→39.8억 달러), 맙테라(73.9억달러→28.8억달러) 등은 향후 2년 이내 바이오시밀러와의 경쟁에 직면하면서 새로운 돌파구를 모색해야 하는 상황에 놓였다.

한편 혈액암의 일종인 만성림프구성백혈에 대한 치료제로 얀센·애브비 ‘임브루비카’, 로슈 ‘가지바’, 로슈·애브비 ‘벤클렉스타’는 2022년에 각각 82억 9,000만 달러(약9조4000억원), 33억 3,000만 달러(약3조8000억원), 29억 1,000만 달러(약3조3000억원)로 2015년 대비 최소 7배에서 최대 30배까지 매출이 급증할 것으로 조사됐다. 유방암제 치료제 중에는 화이자 ‘입랜스’와 로슈 ‘퍼제타’가 이 기간 60억 달러(약6조9,000억원) 달러(약7조5000억원), 47억 3,000만 달러(약5조4000억원)로 큰 폭의 성장세가 점쳐졌다.

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